Gene regulatory network underlying the immortalization of epithelial cells

Abstract Background: Tumorigenic transformationofhumanepithelialcellsinvitrohasbeendescribedexperimentallyas thepotentialresultofspontaneousimmortalization.Thisprocessischaracterizedbyaseriesofcell–statetransitions,in whichnormalepithelialcellsacquirefirstasenescentstatewhichislatersurpassedtoattainamesenchymalstem–like phenotypewithapotentiallytumorigenicbehavior.Inthispaperweaimtoprovideasystem–levelmechanistic explanationtotheemergenceofthesecelltypes,andtothetime–orderedtransitionpatternsthatarecommonto neoplasiasofepithelialorigin.Tothisend,wefirstintegratepublishedfunctionalandwell–curatedmoleculardataof thecomponentsandinteractionsthathavebeenfoundtobeinvolvedinsuchcellstatesandtransitionsintoa networkof41molecularcomponents.Wethenreducethisinitialnetworkbyremovingsimplemediators(i.e.,linear pathways),andformalizetheresultingregulatorycoreintologicalrulesthatgovernthedynamicsofeachofthe networkcomponentsasafunctionofthestatesofitsregulators. Results: ComputationaldynamicanalysisshowsthatourproposedGeneRegulatoryNetworkmodelrecoversexactly threeattractors,eachofthemdefinedbyaspecificgeneexpressionprofilethatcorrespondstotheepithelial, senescent,andmesenchymalstem–likecellularphenotypes,respectively.Weshowthatalthoughamesenchymal stem–likestatecanbeattainedevenunderunperturbedphysiologicalconditions,thelikelihoodofconvergingtothis stateisincreasedwhenpro–inflammatoryconditionsaresimulated,providingasystems–levelmechanistic explanationforthecarcinogenicroleofchronicinflammatoryconditionsobservedintheclinic.Wealsofoundthat theregulatorycoreyieldsanepigeneticlandscapethatrestrictstemporalpatternsofprogressionbetweenthesteady states,suchthatrecoveredpatternsresemblethetime–orderedtransitionsobservedduringthespontaneous immortalizationofepithelialcells,bothinvivoandinvitro. Conclusion: Ourstudystronglysuggeststhattheinvitrotumorigenictransformationofepithelialcells,which stronglycorrelateswiththepatternsobservedduringthepathologicalprogressionofepithelialcarcinogenesisinvivo, emergesfromunderlyingregulatorynetworksinvolvedinepithelialtrans–differentiationduringdevelopment. Keywords: Carcinomas,Generegulatorynetworks,Epigeneticlandscape,Booleanmodels,Phenotypicattractor

Esquemas de causación lineales en biología postgenómica: la subliminal y conveniente suposición del mapeo uno a uno entre genotipo y fenotipo

 Resumen | En este ensayo cuestionamos la validez de algunos supuestos básicos en biología molecular y evolución sobre la base de datos experimentales recientes y a través de los lentes de las perspectivas no lineal y de sistemas. Enfocamos nuestra discusión sobre dos fundamentos bien establecidos de la biología: el flujo de información en biología molecular (es decir, su dogma central), y el paradigma de la vía de señalización “causal” lineal. Según ambos paradigmas, la suposición subliminal de un mapeo genotipo-fenotipo (one-to-one genotype-phenotype mapping GPM) uno a uno constituye una hipótesis de trabajo subyacente en muchos casos.Preguntamos si esto es empíricamente sostenible en el marco de la biología postgenómica. Llegamos a la conclusión de que, cuando se asume el concepto de redes complejas y procesos dinámicos en el comportamiento celular —un punto de vista que ahora ha sido validado empíricamente— ya no puede sostenerse el mapeo uno a uno. Ofrecemos la hipótesis que semejante suposición subliminal y a veces explícita debe sostenerse, hasta cierto punto, porque es conveniente para la apropiación privada y el mercadeo de los descubrimientos científicos. Sería de esperar que nuestra discusión contribuya a allanar la transición en curso hacia una biología de sistemas más integradora, explicativa, cuantitativa y multidisciplinaria. Esta última, a su vez, rendirá probablemente desarrollos médicos y agrícolas más preventivos y sustentables, respectivamente, que un enfoque reduccionista

Linear Causation Schemes in Post-genomic Biology: The Subliminal and Convenient One-to-one Genotype-Phenotype Mapping Assumption

Abstract | In this essay we question the validity of basic assumptions in molecular biology and evolution on the basis of recent experimental data and through the lenses of a systems and nonlinear perspective. We focus our discussion on two well-established foundations of biology: the flow of information in molecular biology (i.e., the central dogma of molecular biology), and the “causal” linear signaling pathway paradigm.Under both paradigms the subliminal assumption of a one-to-one genotype-phenotype mapping (GPM) constitutes an underlying working hypothesis in many cases. We ask if this is empirically sustainable in post-genomic biology. We conclude that when embracing the notion of complex networks and dynamical processes governing cellular behavior — a view now empirically validated — one-to-one mapping can no longer be sustained. We hypothesize that such subliminal and sometimes explicit assumption may be upheld, to a certain degree, because it is convenient for the private appropriation and marketing of scientific discoveries. Hopefully, our discussion will help smooth the undergoing transition towards a more integrative, explanatory, quantitative and multidisciplinary systems biology. The latter will likely also yield more preventive and sustainable medical and agricultural developments, respectively, than a reductionist approach